Cell：新研究开启血脑-免疫接口治疗神经系统疾病的新时代

是什么导致了阿尔茨海默病或多发性硬化症等复杂的神经系统疾病？这个问题一直困惑着科学家和医生。这些未知数阻碍着对这些疾病的早期诊断和有效治疗。

即使是具有相同遗传风险因素的同卵双胞胎，其中一个也可能罹患某种神经系统疾病，而另一个却不会。这是因为与囊性纤维化或镰状细胞性贫血等由单一基因引起的疾病不同，大多数神经系统疾病都与许多，有时是数百种，罕见的基因变异有关。这些变异本身并不能预测谁会患病，因为神经系统疾病还受到环境因素和血管风险（如高血压、衰老、心脏病或肥胖）的强烈影响。

格拉德斯通研究所高级研究员Katerina Akassoglou博士说，不过有一条经常被忽视的线索将大多数神经系统疾病联系在一起：这些疾病的特点是血液通过受损血管渗入大脑，引起毒性免疫反应。

Akassoglou说，“大脑、血管和免疫系统之间的相互作用是许多神经系统疾病发生和发展的一个共同点，而这些疾病在传统上被视为截然不同的疾病。由于知道泄漏的血液是脑部炎症的关键驱动因素，我们如今可以从另一个角度来研究这些疾病。”

2024年10月17日，她和她的合作者在Cell期刊50 周年“聚焦神经科学”特刊上发表的一篇标题为“Pioneering discovery and therapeutics at the brain-vascular-immune interface”的评论文章中分享了他们对这一主题的见解。

中和罪魁祸首

Akassoglou和她的实验室长期以来一直在研究渗入大脑的血液是如何引发神经系统疾病的，主要是通过劫持大脑的免疫系统，引发一连串有害的、往往是不可逆的导致神经元受损的影响。

一种血液蛋白——通常参与血液凝固的纤维蛋白（fibrin），是引发这种有害级联反应的罪魁祸首。在阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、多发性硬化症、早产甚至 COVID-19 等多种疾病中都观察到了这一过程。然而，Akassoglou 和她的团队发现，可以通过“中和”纤维蛋白使其失去毒性来预防或中断这一过程，在动物模型中进行测试时，这种方法似乎可以预防许多神经系统疾病。

神经系统疾病中血管危险因素与遗传易感性的整合。图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.09.018

Akassoglou说，“作为第一步，我们知道中和纤维蛋白可以减轻血管功能障碍造成的负担。无论最初造成血液泄漏的原因是什么，是头部受伤、自身免疫、基因突变、大脑淀粉样蛋白还是感染，中和纤维蛋白似乎都能在多种疾病动物模型中起到保护作用。”

Akassoglou团队之前开发出了一种称为治疗性单克隆抗体的药物，特异性靶向纤维蛋白的炎症特性，而不影响其在血液凝固中的重要作用。这种靶向纤维蛋白的免疫疗法已在小鼠身上显示出对多发性硬化症和阿尔茨海默病的保护作用，并能治疗 COVID-19 对神经系统的影响。作为一家生物技术公司，Therini Bio旨在推进Akassoglou实验室的发现：该公司推出的这种同类首创的纤维蛋白免疫疗法的人源化版本已经进入了1期安全临床试验。

大脑研究的新时代

在这篇评论中，Akassoglou和她的同事们提出了一个观点，即必须从血液-大脑-免疫界面的新研究角度来看待看似不同的神经系统疾病。

他们说，在未来十年中，免疫学家、神经科学家、血液学家、遗传学家、计算机科学家、物理学家、生物工程师、药物开发人员和临床研究人员的合作网络将带来科学突破。这些横跨学术界、产业界和基金会的合作关系将推动药物研发的创新，并改变神经系统疾病的医疗实践。

Akassoglou说，“这是药物发现的一个新机遇，它超越了单纯解决基因问题或单纯解决环境因素问题的范畴。要迎来这个新时代，我们必须利用新技术，采用跨学科方法，考虑免疫系统和血管系统在神经变性中的重要作用。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Katerina Akassoglou et al. Pioneering discovery and therapeutics at the brain-vascular-immune interface. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.09.018.